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减肥是一个永恒的话题，而关于长胖的原因，已有研究很多都聚焦在肥胖人群中肠道菌群的种类和丰度，很少有研究关注肠道微生物的基因与宿主肥胖的关系。近期发表在《Nature Medicine》的这项研究，使用来GWAS研究人类肠道微生物组与宿主肥胖之间的关联，特别是测试单个细菌SNP是否与宿主体重指数 (BMI) 相关。

发布期刊：Plant Communications

影响因子：10.5

发表时间：2023

DOI：10.1016/j.xplc.2023.100665

研究方法

本研究人使用了由7,190名健康个体组成的独特队列。通过宏基因组测序揭示细菌SNP与宿主BMI之间的1,358个关联（代表40个独立关联），来证明SNP对微生物组与宿主健康之间相互作用的重要性。整个研究设计如图1所示。

图1 研究设计

主要结果

本研究设计了一个MWAS分析框架来检测细菌基因组上的SNP，从一个包含7190名健康个体的队列中获得了肠道宏基因组样本进行SNP检测，随后将细菌SNP与宿主表型进行系统性地关联分析。

结果发现12,686,191个符合上述标准的SNP分布在348个细菌物种的基因组中。基因组中检测到的SNP中位数为3,221个SNP，但56个基因组具有超过100,000个此类SNP。对于每个SNP，通过线性回归模型，计算了每个SNP-BMI对之间关联的统计显着性。结果发现了1,358个与宿主BMI相关的细菌SNP（图2）。排除某些物种中由于连锁不平衡和种群结构而产生的冗余关联，最终得到了40个与BMI相关的独立SNP。

图2 细菌SNP与宿主BMI相关

大部分的关联无法通过饮食、药物或体育锻炼来解释，在27种细菌中发现了与BMI相关的SNP，其中12种细菌在常规的相对丰度分析中没有显著的相关性（图3）。有趣的是，在具有与BMI相关的SNP的细菌物种里，44%物种本身的相对丰度与BMI无关（图4）。因此，SNP水平分析识别了存在于较高分辨率水平且通常不存在于物种相对丰度中的关联。

图3 每个物种的BMI相关SNP数量

图4 MWAS结果与相对丰度分析的比较。

为了评估上述关联的稳健性和普遍性，研究人员在来自荷兰的8,204名个体的样本中测试了这些关联的可重复性。测试了所有40个SNP，40个关联中有17个关联在地理上各自独立的队列中得以重复（图5）。

图5 结果在地理独立的队列中重复验证

对这40个SNP进行基因组注释，有一半存在于6个被标注为普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）和3个被标注为其他Faecalibacterium物种的物种中。已知普拉梭菌与多种宿主健康状况有关。它的丰度与宿主肥胖呈负相关，与躯干脂肪量减少具有因果作用。与 BMI 相关性最具统计学意义的SNP是Faecalibacter prausnitzii_G (Rep_3066) 基因组中的非同义多态性，位于疑似编码黄素氧还蛋白（一种氧化还原活性蛋白）的预测基因内（图6）。

图6 Rep_3066中与BMI相关的SNPs

在这40个SNP中，有18个SNP更有可能指向直接影响宿主-细菌相互作用的功能差异。饮食对肥胖和肥胖相关代谢紊乱的部分影响是由免疫系统的激活和低度炎症的持续状态介导的。结果发现，沃氏嗜胆菌（Bilophila wadsworthia）的一个位于炎症相关途径中的SNP与BMI的相关性。在B. wadsworthia基因组中发现的BMI相关SNP位于编码转氨酶的基因中，该酶修饰附着在脂质A上的阿拉伯糖。

总结

这项研究提出了一个框架来研究微生物组中单核苷酸变异与宿主表型之间的关联，并表明微生物组中的单个SNP与宿主BMI相关。本研究表明，在微生物组研究中分析细菌核苷酸水平的多样性十分重要，并能够帮助更好地理解人际微生物组差异及其可能导致的健康影响。

参考文献

Zahavi L, et al. Bacterial SNPs in the human gut microbiome associate with host BMI. Nat Med. 2023 Nov 2. doi: 10.1038/s41591-023-02599-8. Epub ahead of print. PMID: 37919437.