网站建设的SOWT分析,无人区在线观看高清1080,蔺市网站建设,自己做网站卖衣服谷禾健康 编辑 癌症一直是全球人类关注的重点#xff0c;近年来癌症的发病率迅速增加#xff0c;例如乳腺癌、前列腺癌和肺癌非常普遍。胃肠道癌在发病率和死亡率方面位居首位#xff0c;并造成重大的社会经济负担。 胃肠道癌症包括胃癌、肝癌、食道癌、胰腺癌和结直肠癌等…谷禾健康 编辑 癌症一直是全球人类关注的重点近年来癌症的发病率迅速增加例如乳腺癌、前列腺癌和肺癌非常普遍。胃肠道癌在发病率和死亡率方面位居首位并造成重大的社会经济负担。 胃肠道癌症包括胃癌、肝癌、食道癌、胰腺癌和结直肠癌等占所有癌症的四分之一以上。 ▷生活行为影响胃肠道癌症 目前的证据表明社会经济发展导致生活方式的一些改变。如吸烟和饮酒是癌症最常见的风险因素越来越多的共识也将饮食习惯列为胃肠道癌症的相关风险因素。这些行为与各种慢性非传染性疾病和胃肠道癌症的出现直接或间接相关。 ▷肠道微生物影响胃肠道癌症 肠道微生物群在人类的健康和疾病状态中都发挥着重要作用。大量研究证明肠道微生物群对胃肠道癌症包括食管癌、胃癌、结直肠癌、肝癌和胰腺癌具有一定的影响。 在本篇文章中讲述了胃肠道癌症的一些基本特征并探讨了在社会进步的背景下不健康的行为、饮食及其影响的肠道微生物群变化对胃肠道癌症的影响。希望在未来有助于胃肠道癌症的预防、诊断和治疗。 本文主要分三部分讲述 Part1胃肠道癌症的一些基本特征 Part2不良生活方式对胃肠道癌症的影响 Part3肠道微生物与胃肠道癌症的关系 Part1胃肠道癌症 胃肠道 (GI) 癌症包括胃癌、肝癌、食管癌、胰腺癌和结直肠癌胃肠道癌症是全球最常见的癌症也是导致死亡的主要原因之一它们的患病率正在持续上升。 疫情前的数据统计2018年约有500万例新增胃肠道癌症病例超过300万例相关死亡。 胃肠道癌症严重危害人们健康 从GLOBOCAN数据库获得的数据估计2020年食管癌新发病例超过60万例相关死亡超过50万例。 使用同一数据库分析估计2020年全球有110万例胃癌新发病例和超过70万例相关死亡。 同样结直肠癌的发病率一直在以惊人的速度上升2020年全球估计有190万新病例和90万例相关死亡。 胃肠道癌症已经成为不容忽视的健康问题下面先来了解一下这些癌症 ▼ 食管癌 食管癌是第四常见的胃肠道癌症。 鳞状细胞癌是食管癌最常见的组织学类型 食管癌有两种主要的组织学亚型腺癌和鳞状细胞癌 (SCC)。鳞状细胞癌是世界范围内的主要亚型。 我国食管癌90%以上为鳞状细胞癌少数为腺癌。大多数食管癌患者表现为疾病晚期因此平均5年内总生存率仅为18%。 注腺癌在美国和北欧排名第一约60%。 ✦食管癌的症状 早期无明显症状 食管癌在早期往往是无明显症状的偶有表现为胸骨后隐痛不适。随着肿瘤增大患者会出现进食时吞咽不适或异物感。常表现为进食速度减慢并常需汤水送饭。 病情加重导致肿瘤增大阻塞食管 数月后因肿瘤进一步增大并阻塞食管腔患者只能进食流质当肿瘤完全阻塞管腔时病人表现为“滴水难通”。从症状出现至完全梗阻一般约一年时间。 因此有可疑症状时应尽早到医院检查。 ✦男性食管癌的发病率高于女性 食管癌的男女差异较大男性患食管癌的比例明显高于女性。食管癌在男性患者中的发生率是女性患者的三倍。 鳞状细胞癌的主要危险因素是饮酒和吸烟而腺癌的主要危险因素是胃食管反流尤其是糜烂性食管炎和巴雷特食管、吸烟和肥胖。 胃食管腔因过度接触或暴露于胃液而引起的临床胃食管反流症和食管黏膜损伤的疾病称为胃食管反流。 ▼ 胃癌 胃癌是全球第五常见癌症也是癌症相关死亡率的第三大原因。 ✦胃癌的症状 根据癌组织浸润深度分为早期胃癌和进展期胃癌中、晚期胃癌。 胃癌早期较难诊断 胃癌及癌前病变的症状隐匿且无特异性因此早期胃癌很难发现。事实上中国只有510%的胃癌能被早期诊断。 如捉摸不定的上腹部不适、隐痛、泛酸、食欲减退、轻度贫血等部分类似胃十二指肠溃疡或慢性胃炎症状。 随着病情的进展胃部症状渐转明显出现上腹部疼痛、食欲不振、消瘦、体重减轻和贫血等。后期常有癌肿转移、出现腹部肿块、左锁骨上淋巴结肿大、黑便、腹水及严重营养不良等。 ✦胃癌在不同人群中差异很大 非贲门胃癌 (NCGC) 占胃癌病例的近75%。与其他胃肠道癌症类似非贲门胃癌的流行病学在不同人群中差异很大。 非贲门胃癌在东亚的发病率韩国每10万人中有34人日本每10万人中有28人明显高于欧洲或美国每10万人中有6人。 ✦影响胃癌的风险因素 除了幽门螺杆菌感染外胃癌的其他主要危险因素包括年龄增长、性别、种族、饮食摄入类型、社会经济地位、遗传和吸烟。 尽管在过去几十年美国胃癌的发病率有所下降但50岁或以下人群的非贲门胃癌发病率却出现升高并且经常出现诊断晚和预后不良的情况。 ▼ 结直肠癌 结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤也是导致癌症相关死亡的第二大原因每年全世界约有180万新发病例。 发病多在40岁以后好发部位为直肠及直肠与乙状结肠交界处男女比约为2:1。 ✦结直肠癌的症状 结直肠癌的临床表现随其病灶大小、所在部位及病理类型而有所不同。 早期症状 腹部不适可能表现为腹胀、腹部隐痛等不适症状疼痛多出现在中下腹部逐渐加重 排便习惯的改变可能出现便频、腹泻或便秘腹泻和便秘可交替出现还可能出现腹部隐痛、肛门坠胀感等。 中期症状 腹部肿块当肿瘤生长到一定大小后可能在腹部触及肿块初期可推动待到侵袭周围组织后则不易推动 恶心、呕吐当肿瘤侵犯胃部时患者可能出现恶心、呕吐等症状 晚期症状 肠梗阻以左侧结肠多见由肿瘤向肠壁四周侵袭浸润导致肠腔狭窄引起肠梗阻多为慢性不完全性肠梗阻。可先出现腹胀、腹痛、肠鸣音亢进、便秘、粪便变细等 全身中毒症状以右侧结肠多见由于肿瘤消耗体内营养并造成慢性长期出血还可继发感染因此可出现贫血、消瘦、发热、无力、水肿等全身中毒症状 转移症状结肠癌晚期时可出现多处转移肝转移可造成肝大、黄疸、腹水肺转移可出现咳嗽、气促、血痰或呼吸困难等症状脑转移可出现偏瘫、昏迷骨转移可出现骨痛、跛行等。发展到最后可出现恶病质表现引起全身多器官功能衰竭。 ✦影响结直肠癌的风险因素 超过90%的结直肠癌病例是偶发的这突显了除了癌症相关基因之外环境风险因素的重要性。例如不健康的饮食模式、超重、肥胖、2型糖尿病、久坐不动、吸烟和饮酒。 正如在其他胃肠道癌症流行病学研究中观察到的那样不同国家和地理区域之间的结直肠癌发病率差异很大澳大利亚和新西兰的发病率最高中南亚的发病率最低。 工业化影响了结直肠癌的发病率 多项研究支持高人类发展指数与结直肠癌发病率和死亡率之间的关系发达国家通常报告的发病率最高。尽管经济发展和随之而来的工业化有望改善医疗保健的可及性但这极大地影响了生活方式和不健康习惯。 尽管如此许多欠发达国家的发病率正在上升加拿大和巴西等国家的结直肠癌发病率的巨大差异可能不仅与卫生政策有关还与地区贫困有关。 扩展阅读结直肠癌防治新策略——微生物群 ▼ 肝癌 一般分为肝细胞癌和肝内胆管癌 原发性肝癌一般可分为肝细胞癌HCC和肝内胆管癌ICC这两种约占肝癌75-85%的病例。 预后不良是该疾病的标志因此肝癌的发病率和死亡率密切相关。肝癌在胃肠道癌症中的发病率与死亡率均排名第三。此外肝癌是全球第六至第七常见的癌症也是导致癌症相关死亡的第四大原因。 ✦肝癌的症状 早期症状肝癌从第一个癌细胞形成发展到有自觉症状大约需要2年时间在此期间病人可无任何症状或体征少数病人会出现食欲减退上腹闷胀、乏力等有些病人可能轻度肝肿大。 中、晚期症状肝癌的典型症状和体征一般出现于中、晚期主要有肝痛、乏力、消瘦、黄疸、腹水等。 转移症状如果肝癌出现转移可能出现相对应的症状。肺转移可能出现咳嗽、咳痰等症状骨转移可能出现疼痛的症状。 ✦肝癌的地区差异较大 肝癌的全球分布差异很大近75%的病例发生在亚洲其中中国占病例的50%以上蒙古的发病率最高93.7/100000。 在过去的四十年里一些国家如美国、加拿大、新西兰和澳大利亚出现了肝癌病例增加的趋势。 ✦影响肝癌的风险因素 病毒性肝炎 乙型肝炎病毒HBV和丙型肝炎病毒HCV以及饮酒被认为是世界范围内肝细胞癌最重要的危险因素。 非酒精性脂肪肝 随着肥胖、糖尿病和相关代谢综合征的高度流行非酒精性脂肪肝被认为是慢性肝病最常见的原因之一也是肝细胞癌的相关原因。 工业化进程影响着社会经济环境人们生活方式的改变有利于高热量的西方化饮食并增加了肥胖和糖尿病的发病率。 扩展阅读 深度解析 | 肠道菌群与慢性肝病肝癌 肠-肝轴宿主-微生物群相互作用影响肝癌发生 ▼ 胰腺癌 胰腺癌是五种主要胃肠道癌症中最不常见的累计5年生存率仅为5–15%。 胰腺癌的发病率近年来呈快速上升的趋势死亡率排在首位因此也被称为“癌中之王”。 ✦胰腺癌的症状 胰腺癌是最致命的癌症之一其特点是难发现发现多为晚期病程短发展恶化速度快中位生存期为3-6个月正所谓 无声杀手。 胰腺癌的早期临床表现往往是无特异性的与许多其它常见疾病症状相似。中后期主要症状有不明原因的厌食消化不良及体重下降腹部不适或疼痛黄疸。 ✦影响胰腺癌的风险因素 高人类发展指数国家胰腺癌的发病率和死亡率均高出3-4倍其中北美、欧洲和澳大利亚/新西兰报告的发病率最高男性患者的发病率略高于女性患者。 高体重指数BMI、2型糖尿病以及酗酒和吸烟是胰腺癌的可变风险因素。关于胰腺癌的风险发现吸烟者与非吸烟者的发病率比值约为1.74。大量饮酒似乎与胰腺癌有关是胰腺炎的相关原因胰腺炎也是胰腺癌的一个既定风险因素。 注胰腺癌通常具有高度侵袭性由于非特异性的临床表现而难以诊断。此外同一国家的国家和地区的诊断准确性差异很大主要与城市、大都市和高度发达的中心有关。 扩展阅读“隐藏高手” 胰腺癌的新出路——微生物 Part2影响胃肠道癌症的生活行为 中国是全球肝癌、食管癌、胃癌新发病例和死亡人数最多的国家2020年新增确诊病例121万。中国结直肠癌发病率也在快速上升占2020年全球发病率的40%以上。 中国胃肠道肿瘤负担沉重发病率高于世界平均水平。 ★ 胃肠道癌症与生活习惯有关 中国近几十年经历了饮食和营养、身体活动及吸烟等生活方式的快速变化。大量证据支持胃肠道癌症与饮食和其他生活行为风险因素有关。 统计与胃肠道癌症风险相关的饮食等生活因素的时间趋势将有助于衡量由这些因素引起的胃肠道癌症发病的未来趋势影响预防癌症的公共卫生政策并优化健康促进的资源分配。 研究团队根据1991年至2011年中国健康与营养调查 (CHNS) 的数据描述和预测了中国饮食和生活方式因素以及相关胃肠道癌症负担的时间趋势。 Wu Y,et al.Gastroenterology.2021 下面来讲述一下这些生活方式与胃肠道癌症之间的具体关系 ▼ 饮酒 饮酒是全球疾病负担的主要风险因素饮酒会增加患癌症的风险。1990年至今全球成人人均酒精消费量增加当前饮酒率从45%增加到47%终生戒酒率从46%减少到43%预计到2030年这两种趋势将持续。 ✦大量饮酒会增加癌症风险 酒精饮料导致近4%的癌症而最高风险与大量饮酒有关。考虑到不同的饮酒模式研究表明癌症风险与饮酒频率、每天通常饮酒的量和偶尔大量饮酒之间存在不同的关联所有这些都与风险增加有关。 教育状况、饮食、吸烟、个人偏好以及地区和宗教习惯是与饮酒或戒酒模式相关的多种生活方式因素中的一部分可能会混淆当前的研究结果。 几种胃肠道癌症与饮酒有关 鳞状细胞食管癌与饮酒有关但与食管腺癌无关。 研究显示关于结直肠癌和胰腺癌的不同结果胰腺癌的风险似乎与大量饮酒有关而 结直肠癌的风险与中度或大量饮酒有关。 关于胃癌世界癌症研究基金会/美国癌症研究所2018年的报告观察到酒精摄入量 45 克/天的人群患胃癌风险增加。 肝细胞癌与饮酒直接相关该关联主要由酒精相关性肝硬化、乙型或丙型肝炎病毒携带者饮酒以及可能大量饮酒驱动。 ✦酒精致癌的一些途径 酒精可能通过多种途径促进致癌作用包括乙醇及其代谢物乙醛会影响DNA甲基化导致致癌基因的表达乙醛形成DNA加合物损害DNA合成和修复并导致突变。 除此之外炎症、氧化应激的诱导、叶酸吸收的破坏、免疫系统功能下降、微生物群失调、肝硬化和雌激素调节的变化也可能在癌症发展中发挥作用。 ▼ 吸烟 吸烟是多种疾病的主要危险因素包括胃肠道癌症。 ★ 烟草的危害非常大 尽管近几十年来吸烟率有所下降但与吸烟相关的疾病和死亡仍然是一个令人严重关切的问题也是一个全球健康问题。 《2019年全球疾病、伤害和风险因素负担研究》确定就残疾调整寿命而言吸烟是87个风险因素中的主导因素。 烟草烟雾含有不同的化学制剂包括活性氧ROS和活性氮RNS。氧化损伤导致遗传和表观遗传改变、基因失调、调节元件破坏和炎症反应途径激活在恶性循环中导致活性氧的进一步生成并可能最终演变为癌症的发生和发展。 ✦吸烟者患胃肠道癌症风险更高 食管鳞状细胞癌风险增加 过去几十年的研究支持吸烟与胃肠道癌症之间的关系。吸烟也与食管鳞状细胞癌风险增加20-30%有关重要的是注意到烟酒联合使用的具有协同作用。 吸烟人群患胃癌风险较高 数据还表明吸烟是贲门型和非贲门型胃癌的危险因素。对于其他胃肠道癌症吸烟率较高的吸烟者患胃癌的风险更高。 荟萃分析还支持吸烟在结直肠癌发展中的作用。 吸烟是肝癌和胰腺癌的公认危险因素。2014年美国卫生部长的报告显示目前吸烟者因吸烟而患肝癌的风险增加了70%以前吸烟者增加了40%。 在那些每天吸烟量最大的人中患胰腺癌的风险最高。荟萃分析研究发现与不吸烟者相比当前吸烟者的胰腺癌患者比值升高但重度吸烟者的比值更高随着戒烟后的年数成比例下降。 戒烟的好处已经得到了很好的证实。戒烟者的死亡和癌症风险降低。 戒烟和控制烟草消费需要战略规划。成功的戒烟尝试与社会经济地位、教育水平、获得原烟草广告、反烟草运动以及与其他吸烟者一起生活有关。 ▼ 高脂饮食 高脂饮食可显著促进胃肠道肿瘤的发生和发展主要涉及代谢重编程和多种致癌分子的改变。 高脂饮食与胃肠道癌症的关联 Tong Y,et al.Theranostics.2021 ✦高脂饮食下食管癌发病率较高 早在1994年就发现喂食高脂饮食的小鼠食管癌发病率较高提示高脂饮食与食管癌之间存在关联。 胆汁酸组成发生变化 高脂饮食可导致小鼠胆汁酸组成发生变化尤其是牛磺胆酸和牛磺熊去氧胆酸导致小鼠巴雷特食管和食管癌的发病率增加。 巴雷特食管——食管下段的鳞状上皮被柱状上皮覆盖可能与反流性食管炎相关并有发生腺癌的可能。 促炎和致瘤因子增加 喂食高脂饮食的小鼠的食管腺癌具有更高的生长和代谢活性脂肪组织中促炎和致瘤因子如瘦素、IGFBP的表达增加而抗炎和生长抑制分子减少。 在临床流行病学研究中发现“肉和脂肪”与食管腺癌和食管鳞状细胞癌密切相关。同时还发现较高比例的脂肪会加剧食道癌和食道胃腺癌的发生而碳水化合物会降低食道腺癌的发生。 ✦过量膳食脂肪易导致胃癌 许多流行病学研究报告说膳食脂肪可能是胃癌的危险因素。 瘦素在胃癌中发挥重要作用 瘦素被认为在肥胖相关的胃肠道恶性肿瘤中发挥重要作用因为它在血管生成、细胞凋亡、细胞增殖和细胞迁移中发挥作用。 瘦素是一种由脂肪组织分泌的激素它在血清中的含量与动物脂肪组织大小成正比。瘦素作用于位于中枢神经系统的受体从而调控生物的行为以及新陈代谢。 它还显示通过调节mTOR、STAT3和ERK依赖性途径、PI3K依赖性途径和MAPK依赖性途径来促进粘蛋白产生和胃肠道肿瘤形成。 作用机制 过度的瘦素和瘦素信号激活通过抑制胃肠道上皮细胞中的细胞因子信号3的抑制剂以及增加与肠上皮相关的异位分子如肠粘蛋白2和潘氏细胞标志物PLA2的表达而导致胃肿瘤以及转录因子SRY-box转录因子2和H/KATP酶的表达降低。 由于瘦素受体(OBR)信号介导的胃上皮细胞器稳态、组织完整性和干性基因表达的破坏与高脂饮食相关的脂肪毒性会诱发癌前病变。 简而言之高脂饮食通过上皮细胞中PI3K-Akt通路的上调促进β-连环蛋白并破坏细胞器稳态并且可以上调癌症干细胞的特性。 一项研究发现在高脂饮食喂养的8-20周内胃壁细胞出现线粒体损伤并伴有粘膜厚度增加。游离脂肪酸FFAs的添加可以复制这种表达并促进后生变化表明游离脂肪酸的脂质毒性诱导壁细胞死亡和癌前病变的发生。 还有研究发现高脂饮食可以为转移提供足够的能量并增加O-Glc-N-酰化水平从而促进脂肪酸受体CD36的转录激活。CD36上调导致癌症细胞脂肪摄取增加形成促进癌症转移的恶性循环。 ✦高脂饮食促进了肝癌 研究证实高脂饮食可导致疏水性胆汁酸的肝脏滞留显著增加这与肠道微生物的变化显著相关。同时肝内胆汁酸的合成和转运紊乱导致多种炎性细胞因子释放和胆汁酸严重沉积促进癌症的发生。 此外调节新陈代谢的各种分子也发生了变化。例如饮食诱导的肥胖小鼠肝脏中的FGF21和CPT2减少而FGF15、IRE1α和瘦素上调然后与其他病理变化联系起来促进致癌作用。 FGF21减少与过度增殖、TGF-β和Smad信号以及肝脏中上皮-间质转化和Wnt信号通路/β-连环蛋白 信号的异常表达密切相关。 脂肪酸氧化酶CPT2在高脂喂养小鼠体内显著下调导致酰基肉碱在肝细胞癌组织和血清中蓄积协同抑制脂肪酸氧化和激活STAT3共同促进肝癌发生。 高脂饮食产生的代谢变化导致肝脏炎症 长期高脂饮食可降低小鼠香叶基香叶基二磷酸合酶的表达。肝香叶基香叶基二磷酸合酶敲除增强肝激酶B1超法尼基化通过调节AMPK 活性破坏线粒体功能并促进糖酵解。这些代谢变化导致肝脏炎症巨噬细胞和促炎细胞因子浸润进而促进肝脏病理进展。 IRE1α与癌症内质网应激有关并驱动发病机制。一方面IRE1α促进NFκB途径的肥胖相关抑制剂的激活导致肝脏中产生典型的促炎细胞因子如肿瘤坏死因子和白细胞介素6。 另一方面它维持STAT3的激活从而促进肝细胞增殖。瘦素信号通路可以通过下游PI3K/Akt信号激活mTOR而mTOR间接激活真核起始因子4E从而刺激编码增殖和抗凋亡因子的mRNA的翻译。 同时高脂饮食可显著提高血清DPP4水平促进DPP4/CL2/血管生成的级联反应和DPP4调节的巨噬细胞浸润介导的炎症反应所有这些都在高脂饮食相关的肝细胞癌进展中起着关键作用。 ✦高脂饮食对胰腺癌有影响 高脂饮食降低了上皮对癌症的防御 高脂饮食能促进细胞增殖抑制异常细胞清除。西方饮食诱导小鼠胰腺上皮细胞过度增殖并导致突变频率和可能性增加。高脂饮食喂养显著降低了RasV12转化细胞的清除能力从而损害了上皮对癌症的防御。 高脂饮食可以产生炎症和免疫抑制性肿瘤微环境。发现喂食高脂饮食的小鼠的胰腺组织具有更高的KRAS活性、纤维化基质、更短的存活时间和更高程度的胰腺上皮内肿瘤和胰腺导管腺癌。 高脂饮食导致高胰岛素血症 高脂饮食还可以导致高胰岛素血症并加速胰腺上皮内肿瘤小鼠中的形成和进展。同时发现增加的内源性胰岛素会促进高脂饮食诱发的癌前病变和胰腺癌这表明可能存在致癌机制。 胰腺导管腺癌发展的机制可能与DNA损伤有关。给 小鼠喂食高糖、高脂肪饮食高糖处理的正常胰腺细胞系在体外表现出明显的DNA损伤和KRAS突变增加他们还发现KRAS突变细胞在正常和高糖条件下均具有生长优势环境。 ✦高脂饮食促进结直肠癌的发生和转移 对结直肠癌和高脂饮食的流行病学研究证实了它们之间的联系。 高脂饮食促进结直肠癌的发生和转移。伴随着APC基因的杂合丢失和ERK1/2、AKT和mTOR 信号通路的下调。 以下几种途径在高脂饮食促进结直肠癌中发挥关键作用 JNK通路在肥胖和胰岛素抵抗中起着至关重要的作用并促进致癌转化和细胞增殖。 STRA6通路充当高脂饮食和结直肠癌之间的桥梁维持结直肠癌干细胞。高脂饮食促进肿瘤组织中STRA6的增加而STRA6激活转导JAK2-STAT3信号级联。 高脂饮食还可以激活MAPK、ERK和PI3K/Akt信号通路。在一项研究中高脂饮食引起的肥胖可促进炎症相关结直肠癌的发生这是由PI3K/Akt途径和肿瘤微环境中IL-12、MCP-1、IL-6和TNF-α的增加驱动的。 关于高脂饮食对细胞因子或肥胖因素的影响也有许多研究。血清胰岛素、瘦素、TNF-α、IGF1水平升高以及增殖细胞核抗原、COX-2、细胞周期蛋白 D1、β-连环蛋白和 NFκB 蛋白水平升高表明高脂饮食促进通过炎症和代谢异常形成结肠腺瘤并影响细胞周期。 扩展阅读高脂饮食改变肠道微生物群且削弱抗生素作用 ▼ 慢性心理压力 慢性心理压力也被认为是包括癌症在内的多种疾病发展的危险因素。 慢性应激刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统导致应激相关介质的合成和肾素-血管紧张素系统的激活 。 皮质类固醇和儿茶酚胺的过量产生会导致促炎细胞因子的产生和代谢变化包括胰岛素抵抗的增加和脂肪分解释放游离脂肪酸。 ✦慢性心理压力造成炎症环境 总而言之这些改变似乎创造了一个炎症环境加剧代谢综合征、糖尿病和胰岛素抵抗的发病机制以及其他非传染性慢性和免疫介导疾病的发展所有这些都可能由慢性心理压力介导。 在癌症中肾上腺素能受体在肿瘤细胞和肿瘤微环境中过度表达。肾上腺素能受体的下游激活反过来会抑制细胞凋亡和DNA修复并具有增强细胞周期进程的原癌效应。 肾上腺素能受体的激活会诱导PI3K/AKT信号通路从而刺激细胞增殖和血管生成。此外应激介导的炎症反应和免疫功能改变可能会损害免疫监视机制进一步促进癌变。 扩展阅读抑郁症恐惧压力和肠道微生物群脱不开的关系 ▼ 病毒感染 恶性肿瘤的发展是一个多步骤的过程病毒已被确定为肿瘤促进剂。肿瘤促进剂刺激信号通路和细胞增殖最终导致癌症。 ✦乙肝病毒、丙肝病毒感染易诱发肝癌 乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染是目前肝细胞癌最重要的全球危险因素肝细胞癌是肝癌的主要组织学类型。 注来自肝细胞癌高患病率地区的患者在诊断时往往比患病率地区的患者更年轻。 乙型肝炎病毒引起的慢性坏死性炎症性疾病会诱发肝细胞突变估计发生肝细胞癌的风险为10-25%并且取决于是否存在活动性乙型肝炎病毒感染或肝硬化。 丙型肝炎病毒是一种不整合到宿主基因组中的RNA病毒。丙型肝炎病毒引起的肿瘤发生可能是重复性损伤、再生和纤维化的结果并且近90%的丙型肝炎病毒相关肝细胞癌之前有肝硬化。 扩展阅读细菌真菌病毒——感染免疫反应以及治疗用药差异 ▼ 其他影响胃肠道癌症的因素 研究团队应用比较风险评估方法估计归因于每个风险因素的胃肠道癌症的人群归因分数 2011年中国不同生活方式危险因素的胃肠癌归因分数 Wu Y,et al.Gastroenterology.2021 •高红肉摄入与51405例结直肠癌病例相关PAF19.0% •据估计高身体质量指数BMI导致55244例新发肝癌病例 (PAF16.6%) •吸烟是食管癌的首要归因危险因素占48364例病例 (PAF16.5%) •高钠摄入量与最多(68,858)例胃癌(PAF 6.6%) 相关。 研究团队还根据1991年至2011年中国健康与营养调查估计了生活方式因素的时间趋势同时预测了2011年至2031年生活方式因素的流行程度和胃肠道癌症的相关负担。 1991年至2031年按生活方式风险因素划分的胃肠癌病例的历史和预测趋势 Wu Y,et al.Gastroenterology.2021 •钠摄入量降低减少了胃癌 随着时间的推移钠摄入量、低蔬菜摄入量、低水果摄入量和吸烟情况有所改善。人口的平均钠摄入量已从1997年的7.5 克/天减少到2011年的5.6克/天预计到2031年将进一步减少到3.3克/天。 相应的归因胃癌病例估计为138796、68858和 35484每20年下降约50%。 •蔬菜、水果的摄入增加有助于减少胃肠道癌症 随着平均蔬菜摄入量从252.6克/天上升到323.8克/天肝癌、食管癌和胃癌的相关数量从1997年的 52774例减少到2011年的34623例。 水果摄入量表现出类似的趋势1997年总体水果摄入量为18.2克/天2011年中国人水果消费量为69.6克/天与1997年相比新增病例减少10262例到 2031 年由于水果摄入量增加预计年发病率将再次下降。 扩展阅读常见水果对肠道菌群、肠道蠕动和便秘的影响 •吸烟减少胃肠道癌症的发病率也减少 同时与2011年和1991年相比吸烟减少与胃肠道癌症事件减少12940例相关预计2011年至2031年期间将进一步减少。 •饮酒使得胃肠道癌症病例增加 从1997年到2011年与饮酒相关的胃肠道癌症病例增加了5539例之后的预测趋势也稳定在每年约84000例。 •锻炼、乳制品和膳食纤维摄入影响结直肠癌 体力活动、乳制品和膳食纤维摄入量仅与结直肠癌有关。据估计2011年身体锻炼不足与45531例结直肠癌病例相关预计到2031年还会有7248例病例发生。 1997年、2011年和2031年的预计平均膳食摄入量乳制品分别为5.8克、12.4克和17.6克膳食纤维分别为10.5克、10.8克和11.1克。2011年摄入不足分别导致了29961起和45283例结直肠癌病例。 扩展阅读 体育锻炼与饮食相结合调节肠道菌群来预防治疗代谢性疾病 你吃的膳食纤维对你有帮助吗 Part3肠道微生物与胃肠道癌症 人类肠道微生物群在人类的健康和疾病状态中都发挥着重要作用。在过去的十年中微生物与肿瘤之间的相互作用引起了人们的广泛关注人们努力了解复杂微生物群落的各种特征以及微生物群参与癌症预防、致癌和抗癌的可能机制。 大量研究表明微生物失调通过多种途径促进癌症易感性。肠道微生物主要通过其细菌或分泌的代谢物成分导致消化道肿瘤的发生。 微生物群及其相关代谢产物不仅通过诱导炎症和免疫失调与致癌作用密切相关还会干扰抗癌药物的药效学。 肠道微生物组与胃肠道癌症的关联 Tong Y,et al.Theranostics.2021 ▼ 肠道微生物与胃癌 √幽门螺杆菌影响胃癌患病率 胃癌被认为是一种与炎症相关的癌症。幽门螺杆菌(H.Pyloni)感染被称为I类危险因素可以刺激免疫反应和炎症调节许多信号通路并诱发胃酸缺乏、上皮萎缩和发育异常。因此有效根除幽门螺杆菌可预防胃癌。 癌蛋白细胞毒素相关基因A(CagA)和空泡毒素A(VacA) 是幽门螺杆菌的关键毒力因子。幽门螺旋杆菌感染会显著增加患胃癌的风险。 空泡毒素A可通过直接作用于线粒体 导致细胞空泡形成并在人源性胃上皮细胞内诱导自噬 , 上调 MAP激酶和ERK1/2表达, 激活血管内皮生长因子, 上调细胞生长和分化所必需的 Wnt/β-catenin 信号通路, 抑制GSK3通过PI3K/Akt信号通路。 幽门螺杆菌感染个体中炎症细胞因子增加 在幽门螺杆菌感染个体的胃中发现炎症细胞因子的积累增加包括干扰素-γ、肿瘤坏死因子、IL-1、IL1β、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10和IL-18。 因此多种类型的免疫细胞受到刺激包括淋巴细胞、外周单核细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、肥大细胞和树突细胞。 包含ERK/MAPK、PI3K/Akt、NF-κB、Wnt/β-catenin以及STAT3的致癌通路的活性随着幽门螺杆菌的感染而上调。相反肿瘤抑制通路因诱导的P53突变而失活。 此外幽门螺杆菌感染可导致E-钙粘蛋白和抑癌基因的CpG 岛甲基化包括编码三叶因子2(TFF2)和叉头盒转录调节因子(FOXD3)的基因导致显著增加胃癌的风险。 扩展阅读 正确认识幽门螺杆菌 √其他微生物群 目前的测序技术使研究人员能够深入研究肠道微生物群的复杂性。 幽门螺杆菌阳性个体的微生物群落特征是以下细菌的数量增加 变形杆菌Proteobacteria ↑↑↑ 螺旋体Spirochaetes ↑↑↑ 酸杆菌门(Acidobacteria) ↑↑↑ 而以下菌群的数量减少 放线菌门(Actinobacteria) ↓↓↓ 拟杆菌门(Bacteroidetes) ↓↓↓ 厚壁菌门(Firmicutes) ↓↓↓ 相反幽门螺杆菌阴性个体携带更丰富的厚壁菌、拟杆菌和放线菌。 √肠道微生物失调增加胃癌发生率 微生物失调也与胃癌发生有关。使用定量PCR已经表明胃癌患者的微生物群组成非常多样化。 例如卟啉菌属(porphyromonas)、奈瑟菌属Neisseria、苍白普氏菌(prevotella pallens)、Streptococcus sinensis的减少以及大肠杆菌、 肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)和毛螺菌科(Lachnospiraceae)的富集。 扩展阅读 全面认识——肺炎克雷伯菌 Klebsiella pneumoniae 肠道核心菌属——毛螺菌属Lachnospira 来源于幽门螺杆菌的致病成分如外膜蛋白磷脂酶C-γ2、BAK蛋白和镍结合蛋白帮助微生物在胃粘膜层定植然后加剧胃炎的进程最终增加胃中肿瘤发生的可能性。 肠道微生物与食管癌 据报道食管癌与常见的潜在危险因素密切相关如人类乳头状瘤病毒和EB病毒的感染尽管致病机制仍有争议。除了病毒细菌感染也会导致食管恶性肿瘤的形成。 √感染幽门螺杆菌的人群食管癌呈下降趋势 在最近20多年来在感染幽门螺杆菌的普通人群中食管腺癌的发病率呈下降趋势尤其是在东部人群中。与此同时食管鳞状细胞癌的发病率也有所下降。 胃食管反流病是巴雷特食管的主要原因巴雷特食管是食管腺癌的一种癌前病变。通过抑制壁细胞功能或诱导萎缩性胃炎的发展慢性幽门螺杆菌感染可以抑制壁细胞分泌盐酸从而增加胃肠道的pH值最终导致食管腺癌降低。 √食管炎患者体内肠杆菌丰度较高 与正常人群相比食管炎和巴雷特食管患者胃中肠杆菌科的相对丰度更高。 有人认为抗生素可能会改变胃食管反流病患者食道中的微生物组。定植在食管和胃中的肠道微生物群通过质子泵抑制剂PPIs的治疗而显著改变。然而质子泵抑制剂引起的变化是否有益还没有定论。 最新的系统综述和荟萃分析表明质子泵抑制剂不会减少发育不良和巴雷特食管相关食管腺癌的发展。 √食管中的微生物参与致癌过程 食道传统上被认为是无微生物的部位只有有限的微生物来自吞咽和胃食管反流。通过应用16S rRNA 测序技术发现一些特定的微生物栖息在食管粘膜中包括厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、放线菌门和梭杆菌门。 此外与正常食管相比食管鳞状细胞癌I-II 期和食管鳞状异型增生 (ESD) 患者的食管中发现了不同的微生物群落。 与正常胃粘膜微生物群一致早期食管鳞状细胞癌和食管鳞状异型增生样本中最常见的门是变形菌门、厚壁菌门和拟杆菌门。当食管微生物群失调时它们参与食管的致瘤过程。 已经发现人类远端食管具有其自身特征性的微生物群。包括厚壁菌门和链球菌在内的革兰氏阳性细菌在正常食管中占主导地位而革兰氏阴性厌氧菌/微需氧菌如拟杆菌、变形菌、梭杆菌和螺旋体主要与食管炎和巴雷特食管有关。 注脂多糖是革兰氏阴性菌细胞壁的重要组成部分通过多种机制参与肿瘤发生过程。这些包括激活导致NF-κB激活的先天免疫反应, 促进包括IL1β、IL6、IL8和TNFα在内的炎症相关介质的释放和延迟胃排空。 ▼ 肠道微生物与结直肠癌 结直肠中的肠道微生物组是人体中最复杂的群落。细菌种群主要包括厚壁菌门和拟杆菌门和变形杆菌门。 √饮食、微生物代谢物影响结直肠癌 各种因素都会导致结直肠癌而饮食是与结直肠癌相关的重要环境因素。许多不同的肠道微生物群代谢物具有致瘤或抗肿瘤特性。 在结肠细胞上表达的脂多糖受体抑制细胞死亡通过Toll样受体2激活细胞免疫反应然后刺激下游促炎细胞因子信号传导导致肿瘤发生。 脂磷壁酸是一种来自革兰氏阳性菌细胞壁的元素被认为是脂多糖的对应物。高脂肪饮食会增加硫酸盐还原菌的相对丰度例如普通脱硫弧菌它将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸如石胆酸和脱氧胆酸具有潜在的致瘤性。 丁酸盐具有抗肿瘤作用 相反丁酸是一种重要的短链脂肪酸 由结肠细菌从饮食中的可发酵纤维中产生已被证明具有抗肿瘤作用。 参与发酵过程最重要的丁酸盐产生微生物群是普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)和直肠真杆菌Eubacterium rectale。 丁酸被结肠细胞中的线粒体利用这有助于维持健康的能量平衡并有益于结肠上皮细胞增殖。GPR109a是一种在免疫细胞上表达的短链脂肪酸受体主要激活丁酸的配体然后抑制炎症细胞因子从而抑制炎症过程。宿主免疫反应通过干扰素γ对抗DNA甲基化介导的GPR109a沉默从而相应地促进抗癌作用。 丁酸通过诱导P21基因表达、抑制激活蛋白-1AP-1信号通路以及增加c-Fos和ERK1/2的磷酸化来发挥各种化学预防作用。此外尿石蛋白如尿石蛋白A是水果和坚果的肠道微生物群代谢产物含有大量鞣花酸。据报道它们可以抑制Wnt信号传导并显示出对癌症的益处。 扩展阅读如何通过喂养菌群产生丁酸调节人体健康 √长期炎症容易导致结直肠癌 肠道微生物群引起的通路 Si H,et al.Semin Cancer Biol.2021 慢性炎症会产生大量炎症介质如肿瘤坏死因子、白细胞介素6、白细胞介素1b和其他细胞因子它们会激活NF-κB从而导致结肠癌发生。 炎症性肠病与更高的结直肠癌风险相关。例如与局限性结肠炎患者相比全结肠炎患者患癌症的风险更高。 与健康受试者相比炎症性肠病患者的肠道微生物群具有较低的多样性和生态失调其特征是厚壁菌门和拟杆菌门的丰度较低。 产肠毒素脆弱拟杆菌与炎症性肠病的存在显著相关。炎症性肠病和结直肠癌都有一个共同的过程即转化生长因子-β (TGF-β)、TNFα、NF-κB、ROS 和其他信号分子水平升高导致肠道微生物失调。 已经证明伴有炎症性肠病的结直肠癌患者比没有炎症性肠病的患者预后更差。 扩展阅读肠道菌群失调与炎症性肠病的关联 √肠道菌群失调导致结直肠癌风险增加 如果肠道微生物群保持在失调状态有益共生体的多样性和丰度可以最小化。一旦受干扰的微生物过度生长它们就会产生积累的外毒素和内毒素。 如大肠杆菌的细胞致死性膨胀毒素和大肠杆菌素痢疾志贺菌的细胞致命性膨胀毒素脆弱芽孢杆菌的脆弱芽孢杆菌毒素粪肠球菌的细胞外超氧化物和过氧化氢等。 这些细菌毒素能够直接或间接诱导DNA损伤、基因组不稳定、肿瘤发生和腺癌的侵袭。 此外微生态失调导致结肠上皮细胞暴露于致癌物质的增加。未修复的DNA和碱基切除修复BER中间体的积累导致基因组不稳定并最终致癌。 注意微生物生态失调会使免疫反应失调并增加炎症导致PIK3CA基因突变这可能会加速结直肠癌的发生或生长。 //梭杆菌粘附素A可作为生物标志物 梭杆菌粘附素AFadA是一种由梭杆菌表达的细胞表面毒力因子经常在腺瘤性息肉或结直肠癌患者中检测到。 FadA与内皮上的E-钙粘蛋白相互作用并调节E-钙粘素/β-连环蛋白通路导致转录因子、癌基因和炎症基因的表达增加。 它还促进梭杆菌粘附并入侵表达E-钙粘蛋白的细胞从而直接影响上皮细胞的增殖和生长。最近的一份报告表明结直肠癌组织中梭杆菌的总体丰度是邻近正常组织的400多倍。因此FadA可能是结直肠癌诊断和治疗的潜在生物标志物。 ▼ 肠道微生物群与肝癌 虽然肝脏通常被认为是无菌的但肝脏环境受到胃肠道微生物群通过肝门静脉系统产生的病原体或代谢物的极大影响。 肝细胞癌和胆管癌是最常见的肝癌组织学类型。酒精性肝病、非酒精性脂肪肝以及食源性污染物黄曲霉毒素B1、乙型或丙型肝炎病毒感染被认为是肝细胞癌的主要危险因素。 值得注意的是肠道菌群失调是非酒精性脂肪性肝病的主要诱因之一。 √肠道微生物失调会导致肝癌发生 肝脏通过过滤血流以及代谢和中和肠道微生物产生的毒素对宿主微生物群落产生重要影响。肠道微生物失调会导致肝癌发生因为微生物群和微生物代谢物可被肝脏常驻免疫细胞检测到并能够改变肝脏代谢。 肝细胞癌患者粪便中大肠杆菌的丰度远高于健康对照者粪便中的大肠杆菌而迪茨氏菌科Dietziaceae假单胞菌属Pseudomonas和草酸杆菌科(Oxalobacteraceae)在胆管癌患者的胆管样本中比非胆管癌个体的样本更丰富。 据推测肠道微生物的过度生长可能会促进肝癌的发展这需要进一步探索。 √幽门螺杆菌促进肝癌的生长和迁移 幽门螺杆菌通常栖息在人的胃中。然而来自肠道的幽门螺杆菌可以通过门静脉的血流到达肝组织在吞噬消除后幸存下来或者通过十二指肠反向迁移。 已在肝细胞癌患者的肝组织中发现幽门螺杆菌产生的代谢物 。已经表明来自幽门螺杆菌的脂多糖通过增加白细胞介素8和转化生长因子β1的水平直接促进肝癌的生长和迁移。 作为螺杆菌科的一员幽门螺杆菌通过激活NF-κB 和Wnt信号通路、肝细胞更新和氧化应激导致肝细胞癌的发展。 此外一些螺杆菌属物种如胆螺杆菌(H.bilis)、H.ganmani和H.hepaticus与胆管癌特异性相关但与胆管中的非肿瘤疾病无关。 √肠道微生物代谢物影响肝癌 微生物代谢物会扰乱肝脏中的代谢途径和免疫反应。 Toll样受体4TLR4识别来自细菌的脂多糖LPS并通过脂多糖诱导的TNF-β和IL-6激活库普弗细胞。它还可以通过上皮调节蛋白等生长因子刺激星状细胞并启动各种炎症和致癌途径。LPS-TLR4通路可促进肝细胞癌而去除脂多糖或Toll样受体4 基因失活可降低肝细胞癌的发展。 库普弗细胞——是位于肝脏中的特殊巨噬细胞是单核吞噬细胞系统的一部分。 胆酸和鹅脱氧胆酸是肝脏产生的主要初级胆汁酸。它们通过增加活性氧的产生而导致DNA损伤从而诱发肝癌的发展。 此外胆汁酸也被证实可以调节肠道微生物群。胆汁酸数量减少会导致肠道菌群过度生长并加速炎症。梭菌产生的脱氧胆酸的肠肝循环会导致DNA损伤并在肝星状细胞中引发衰老相关分泌表型。 这个过程涉及许多炎症细胞因子和生长因子从而导致炎症和肥胖相关的肝细胞癌转变。脱氧胆酸和石胆酸被证明可通过DNA损伤直接促进癌症。 ▼ 肠道微生物与胰腺癌 胰腺是胃外消化器官。胰腺导管腺癌(PDAC)是全球最致命的癌症之一是最常见的胰腺癌类型。越来越多的研究表明肠道微生物群可能通过促进炎症、激活免疫反应和使癌症相关炎症持续存在来影响胰腺癌发生。 √幽门螺杆菌感染是胰腺导管癌的风险因素 对数百项胰腺癌荟萃分析的回顾表明幽门螺杆菌感染是胰腺导管腺癌的一个重要危险因素。除胰腺导管腺癌外幽门螺杆菌还参与急性和慢性胰腺炎以及自身免疫性胰腺炎。 许多源自幽门螺杆菌的致病成分包括氨和脂多糖以及由此产生的大量炎性细胞因子都会损害胰腺。 幽门螺杆菌感染激活NF-κB和AP-1导致细胞过程失调。白细胞介素8水平升高会加速炎症反应最终导致胰腺癌发生。 此外幽门螺杆菌感染持续激活STAT3可通过上调抗凋亡和促增殖蛋白包括Bcl-xL蛋白、MCL-1、生存素、c-myc和细胞周期蛋白D1的表达来促进胰腺癌进展。 √炎症及免疫反应与胰腺癌 微生物引起轻微和持续的免疫反应和炎症反应会导致胰腺癌的形成。 已经进行了许多研究来探索可能的机制。在各种免疫细胞上表达的toll样受体使免疫细胞能够识别多种微生物相关分子模式 (MAMP) 和非感染性炎症损伤相关分子模式 (DAMP)然后激活NF-κB和MAPK信号通路。这些过程引发并延续胰腺炎最终促进胰腺癌的进展。 NLRs是细胞质模式识别受体PRRs参与NF-κB的激活和炎症小体的形成。P38丝裂原活化蛋白激酶P38 MAPKs对细胞因子有反应参与细胞分化、凋亡和自噬从而加速胰腺导管腺癌的过程。因此P38抑制剂可能是治疗癌症的药物。 味觉受体2型成员38(TAS2R38)是一种苦味受体。有趣的是T2R38不仅在口腔细胞中表达也在胰腺癌细胞中表达。铜绿假单胞菌Pseudomonas aeruginosa是T2R38的独特配体据称可激活 T2R38诱导多药耐药相关蛋白1(ABCB1)并参与癌症侵袭和转移。 此外梭杆菌属存在于8.8%的胰腺癌组织中。值得注意的是梭杆菌属的状态是胰腺癌的一个独立的阴性预后生物标志物。 扩展阅读梭杆菌属Fusobacterium——共生菌、机会致病菌、致癌菌 √其他肠道微生物对癌症的作用 Tong Y,et al.Theranostics.2021 Part4结语 研究显示生活方式对胃肠道癌症风险的影响越来越大。吸烟、饮酒、饮食构成、肥胖等都是影响胃肠道癌症的重要因素。 肠道微生物群与人类密切相关在人类健康和疾病中也发挥着重要而独特的作用。肠道微生物群还能够与化学治疗剂和免疫治疗剂发挥协同作用。 基于对肠道微生物群的研究人们也在探索新的治疗靶点以及使用人类肠道微生物群的诊断、预测和预后癌症生物标志物。加速肠道微生物组研究在精准医学中的转化。 生活行为及肠道微生物群与胃肠道癌症之间的准确关系需要进一步探索将对我们的日常生活和临床治疗将产生重大影响。 主要参考文献 Jardim SR, de Souza LMP, de Souza HSP. The Rise of Gastrointestinal Cancers as a Global Phenomenon: Unhealthy Behavior or Progress? Int J Environ Res Public Health. 2023 Feb 18;20(4):3640. doi: 10.3390/ijerph20043640
